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作者：*胜春
编辑：*胜春
前言：随着人类生殖能力的下降，我国不孕与育率15%，自然妊娠人群中的流产率高达10%左右，辅助生殖技术成为了治疗生育力下降的重要手段，但是面对疑难不孕辅助生殖失败的人群，我们应该怎么办？下面的这个病例也许会有些启发！
主诉
自然流产后未避孕未孕7年，试管2次未着床
病史
年1月4日初诊，年孕2月自然流产后，未避孕未孕7年未孕，性生活规律。年外院HSG提示“左侧输卵管通畅，右侧输卵管间质部梗阻，盆腔弥散欠佳“，年7月在桂林市生殖中心行“宫腔镜检查，提示：“宫腔未见异常，右侧输卵管开口闭塞‘’，8月行卵泡浆内单精子显微注射（ICSI）助孕，长方案，获卵16个，配成8个，ET-2个鲜胚未着床，6个养囊，获2个囊胚冻存；年10月第二次ET-2个囊胚，未着床，留存冻胚0个。男方弱精、畸形精子症，双方染色体未查。
既往:体健，否认特殊病史
家族遗传病史:否认
药物过敏史:无
月经生育史：5/28-30天，无痛经，G1P0
查体：身高cm，体重55kg，BMI21，面部无痤疮，未见多毛。
妇检：外阴正常，阴道通畅，分泌物不多，色白，子宫常大，活动度佳，无压痛，双侧附件未触及异常。
诊后辅助检查异常项目
1、PRL：38.25ng/mL（5.18~26.53ng/mL)
2、TPOab：40.20IU/mL
3、25-OH-VD：26.82ng/mL(30~)
4、D二聚体：0.52(0~0.5mg/L)
5、抗U1-nRNP：弱阳
6、免疫球蛋白IgE：.30IU/mL
诊断
1、继发性不孕
2、反复着床障碍（2次）
3、未分化结缔组织病
4、高泌乳素血症
5、易栓症？
治疗方案
1、降泌乳素
2、抗凝
3、降甲状腺抗体
4、补充维生素D
5、中医外治
6、改善男方的精液
治疗3个月后开始促排卵助孕
来曲唑+HMG
LMP:年4月23鼓励自然怀孕，微刺激方案，5月8日排卵
排卵后10天血HCG20.49
确定怀孕了，开始保胎
日期
HCG
雌二醇
pg/mL
D二聚体
0-0.5mg/L
5-18
20.49
5-19
35.34
.26
5-21
.79
.46
0.30
5-23
.51
.78
6-1
.07
.34
6-4
.11
.48
6-7
.24
0
6-11
.30
0
6-·15
.50
0
0.17
6-19
.70
0
6-22
.40
0
6-29
778.71
0
0.28
超声
NT过关
大排畸过关
怀孕后异常指标
1、ACAIgM9.94
2、CD.3%
临床感悟及文献复习
患者于年孕10周（见胎心）自然流产后，性生活规律，未避孕未孕7年。年在广西中医一附院行子宫输卵管超声造影提示“双侧输卵管通畅”，年在桂林生殖中心行子宫输卵管X线造影提示“左侧输卵管通畅，右侧输卵管间质部梗阻，盆腔弥散欠佳”，男方弱精、畸形精子症。后在该院行卵泡浆内单精子显微注射（ICSI）助孕，2次移植未着床，累计移植4枚优质胚胎。
一、导致不孕有四大因素：
1、排卵障碍
2、输卵管因素
3、男方因素
4、不明原因因素
初诊时梳理病史，造成不孕的原因考虑为：
1、女方为盆腔因素可能性大
2、男方为弱精、畸形精子症
在经过长时间的中药（具体不详）治疗无效后进行了辅助生育技术—ICSI助孕，但是为何2次移植都不着床呢？
二、是什么原因导致2次移植不着床呢？
继续梳理病史发现，该患者8年前有一次孕10周的胎停，并且胎停前可见胎心，这是优胜劣汰？还是另有其它病因没有发现？那下一步怎么办？需要进一步抽丝剥茧寻找病因。
妊娠是一种天然的同种异体移植现象，胚胎顺利着床是妊娠成功的关键，需要各种生理过程的协调和配合，包括胚胎因素、子宫内膜容受性、母体免疫因素等，从病因学角度来说，与复发性流产的病因学因素是一致的，母体因素包括遗传、解剖、内分泌、感染、免疫、凝血异常因素数以及一半以上的不明原因因素，而60%以上的不明原因复发性流产的与免疫因素相关。
三、通过逐条筛查病因后发现异常如下：
1、血清泌乳素（PRL）38.25ng/mL轻度增高，排除药物、生理性应急因素后，考虑为高泌乳素血症，特别是这种月经规律，泌乳轻度升高的情况，在临床上容易被忽视，研究发现，隐匿性的(高泌乳素血症）HPRL与复发性流产密切相关，主要从胚胎的着床、*体功能、母体免疫功能3个层面上对妊娠进行影响。但PRL轻度升高必须择日复查，2次复查升高才能确定为高泌乳素血症。
2、自身抗体异常：抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）40.20IU/mL↑、抗U1-nRNP弱阳，自身抗体是指针对自身组织、器官、细胞及细胞成分的抗体。
与复发性流产、反复种植失败有关的自身抗体包括：非器官特异性抗体和器官特异性抗体，前者主要有抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）抗体谱，（尿嘧啶-1低分子量核糖核蛋白）U1-nRNP是其中的一项，高滴度抗体是诊断混合性结缔组织病中重要的血清学依据，滴度与疾病的活动性相关。也见于系统性红斑狼疮（15%-40%），系统性硬化症（2%-12%）和多肌炎（12%-16%），该病人为弱阳，考虑为未分化结缔组织病的可能性大；后者主要有：甲状腺自身抗体（ATA）、抗精子抗体（ASA）、抗子宫内膜抗体（EMA）等，TPOAb属于ATA抗体之一，ATA与复发流产显著相关，ATA阳性的孕妇有较高的流产率，可以通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞*作用和致敏的T杀伤细胞直接杀伤等作用机制，引起甲状腺滤泡损伤、间接抑制甲状腺功能的合成，导致甲状腺功能减退。可能通过直接损伤胎盘、阻碍妊娠过程，导致流产、死胎等不良妊娠结局。
3、血栓前状态：D二聚体（DD）0.52mg/L（0-0.5）↑，DD升高可导致子宫胎盘血流改变，微血栓的形成，绒毛梗塞及脱模血管纤维样坏死，从而引起胚胎缺血缺氧，最终发育不良及流产，先兆子痫风险或胎死宫内。
4、维生素D不足：维生素D（VD）缺乏或不足与先兆流产、妊娠期糖尿病、先兆子痫相关。VD在调节自身和细胞免疫异常中起主要作用，VD缺乏症在复发性流产、反复种植失败中普遍存在。
四、如何治疗？
1、口服溴隐亭:1.25mg开始口服，一天一次，随餐服用，逐渐加量到目标剂量5mg每天维持一个月后复查，待泌乳素正常可停药观察，每月复查PRL；如果PRL未降至正常，可能每天1.25mg剂量不够，改成每天1片。用药期间，每月复查PRL，根据PRL高低调整剂量或停药。
2、泼尼松：10mg/日
3、拜阿司匹林：mg/日
4、碳酸钙D3片：2片/日
5、辅助中药汤剂口服，患者舌苔厚腻、*、舌下静脉曲张，辨证为湿热瘀结型，先以沈氏温胆汤（竹茹、石菖蒲、郁金、枳壳、当归、川芎、茯苓、陈皮）开方去湿，再以柴胡疏肝、白术扶脾、丹参行气活血等，外加中医外治，火龙灸每周一次。火龙灸是在人体背部的督脉和膀胱经施以隔物灸，用于防治疾病的一种灸法。火龙灸源于《*帝内经》的药熨法，晋代葛洪在《肘后备急方》中将“药熨”发展为隔药灸，后来又衍生出“督脉大灸”“督灸”等疗法。火龙灸原理是根据患者病症，配伍不同药物，借助艾灸温通、温补作用，加上经络、穴位的作用，采用穴位、经络、艾灸、药物“四位一体”结合的方法，具有“因病而治”“因人而治”的特点，发挥调理冲任、通经活络、理气和血、扶正祛邪的功。
6、男方口服麒麟丸5g一天三二次
经过３个月的对症治疗，各项指标正常后，给予来曲唑+HMG促排卵助孕，因为她有一侧输卵管梗阻，促排卵可以增加受孕几率。促排一个周期成功怀孕，孕后发现ACA弱阳，B淋巴细胞16.3%，给予那屈肝素钙注射液4、泼尼松，阿司匹林、地屈孕酮片、碳酸钙D3治疗，患者早孕期各项指标平稳，顺利通过NT，大排畸过关。泼尼松孕9周逐渐减停，阿司匹林孕12周停，因抗心磷脂抗体一直弱阳。那屈肝素钙注射液于分娩前48小时停。该孕妇已于年1月29日顺产一活男婴。
参考文献：
复发性流产主编陈建明、苗竹林
患者的来信
感谢信
我的好孕报告：
报告第一句话当然是要感谢我亲爱的*医生，没有她就没有我肚子里健康的宝宝！我加入“春春生殖好孕帮”的时候，群里面只有98个人，今天，群里面已经发展到人，很多姐妹陆续好孕，很多姐妹也陆续生下了健康的宝宝，很多人也是慕名而来希望好孕。*医生希望我把我的经历写下来，给后面的姐妹一些经验，说实话，我的好孕经验只有一句话，没有之一，那就是听*医生的话，听*医生的话，听*医生的话！
我的情况：年有自然流产1次，后结婚7年未避孕未自然怀孕过，一次也没有。期间，我自然备孕的那7年其实才是*金时代，医院的妇科主任都去看过了，老家和南宁的中医换过7、8个了，都是失望结束，已经是绝望而且又找不到原因才被逼走试管之路，年8月开始试管，为了保险，选了二代，长方案，取卵16个，配成8个胚胎，移植鲜胚2个，6个养囊，养成2个，牺牲4个，2个成功的胚囊就冻起来；鲜胚2个移植失败，关键是验血的结果HCG值是0！是0！连医生看到结果都觉得结果错了，再怎么样都会有数据，怎么会是0？当时没有多想，于是开始办健身卡，积极运动，来年再战。其实我一直都有办健身卡，哈哈哈，只是当年对自己太自信，以为移植了就肯定能成功，就没有续卡。第二年，年10月，我觉得身体做好了准备，到医院移植2个冻胚，结果还是一样，HCG值是0，未着床。我开始怀疑是我本身的身体问题。之前我非常自信自己的身体，因为一方面一直以来身体都很好，感冒发烧很少，而且长期积极锻炼身体，运动什么的都不在话下；另一方面，我的月经时间非常准，28天，而且在备孕期间监测卵泡都有排卵，卵泡也发育很好。但是其实也有不足，一个是我有常年的痛经，很痛，无法正常上班的那种，多方治疗，无果；另一个是我年输卵管造影是两侧都通，但是年试管之前发现已经有一侧不通，所以我需要正视不能着床这个问题，找到原因后再备孕。
*医生初诊后的意见：1.查原因。*医生看了我之前备孕和试管期间做的全部检查，建议我做全套的验血检查（就是现在群公告里面那些送武汉的、送北京的检查），查原因，事实证明这个环节非常关键。很多检查我是做过，但是并没有能找到原因并对症下药，比如抗凝的验血我是做过的，但是做的是定性分析，是阴性，*医生告诉我，要做定量分析，看具体值；另外，我的泌乳素偏高，*医生告诉我这个和我验血前没有静坐有关系，可能是应激性的偏高，要注意验血前要静坐15分钟才能抽血。所以在全套的验血结果出来以后，*医生对我的基本问题就心中有数了。这里还是那句话，听*医生的话！因为排队的时候经常听到有些患者在检查的问题上和*医生讨价还价，我是那种听话的病人，*医生让我查全套我就查全套，因为我对哪些检查哪些不检查是没有专业判断能力的，只有*医生懂，她也只有看了检查的结果才能对症下药。没有结果前谁不能凭想象觉得这个血也不用抽，那个检查也不用做，那么*医生就算是神也不能知道你是什么问题，怎么为你治疗，所以我觉得一定要听医生的话。当然有些姐妹是出于经济上的考虑，但是*医生其实已经为大家省了很多钱了，因为后面我才知道有些检查哪里哪里也有，但是*医生会为我们选价格实惠的地方，而这些工作都是我们不知道的。2.备孕的用药方案。针对我的系列检查结果，*医生给我开了药，拜阿司匹林1天1颗、溴隐亭1天2颗吃起来，还有颗粒的中药，冲着当咖啡喝（这是*医生原话，我记得很清楚，因为当时在过年，*医生说家人问起来就说是中国咖啡，哈哈哈哈哈我笑了好久）。（还有啥我忘记了，哈哈哈哈，*医生能帮我补充一下吗？哈哈哈哈）。吃了3个月，整整3个月。3.备孕的理疗方案。*医生就给我开了火龙灸，要求我隔一个星期做一次，3个月，也就是做了6次，我记得后面两次要在肚脐眼上面放药，前面4次没有，做到第3次的时候非常舒服，感觉确实很有效果，但是如果只是三天打渔两天晒网不按*医生的要求做，也许效果不会那么好。4.备孕的运动方案。一个星期起码运动2次，可以瑜伽，可以跑步，可以跳绳，但是起码2次以上，这点我也非常听*医生的话，哈哈哈哈。
正式备孕之路：在我非常听话严格遵守*医生3个月的备孕方案的基础上，在第四个月来例假后，就按照*医生的要求，抽血看激素，看3个月吃药的疗效和结果，然后到日子去做B超看排卵，这个时候*医生给我开了屁股针，是促排的，然后根据B超结果，告诉我回去同房的时间。可是非常不巧的是，那个星期我老公居然要出差，*医生说那没办法，你只能在你老公出差前同房，看运气了。之后，等第7天回来抽血，期间*医生开的药不能停。第7天开奖，感觉人生第一次有了HCG的数值，不再是0！结果是20.49，但是当时*医生不敢确定，因为我之前打屁股的针里面可能含了HCG，她也不确定，但是也不能放过任何机会，因此，从那一天开始，我打肝素的日子就开始了。就在写报告的今天，我还在打！当天，我打了两针肝素，第二天继续来验HCG看看是涨是跌，是跌说明是之前打针的药还没有新陈代谢完，是涨就说明怀孕成功。第二天的HCG变成了35.34，*医生确定是怀孕，因此全面开启了我的保胎之路！
我的保胎之路：一天两肝，一早一晚；药从拜阿司匹林换成了75毫克的国产阿司匹林；强的松一天两颗；地屈孕酮片一天三颗；钙片是第3个月的时候开始吃，还有葡萄糖酸锌口服液，抽血是隔天看翻倍，HCG分别是.79，.51，.24，.17。这个时候复查我的抗凝、泌乳素、D二聚体、肝肾功能，剩下还有*医生认为必要的密切