怎样补黑色素 http://pf.39.net/bdfyy/tslf/150712/4654662.html入排标准1.在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前，必须获得受试者/法定代表签署的书面知情同意书。2.在签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁。3.经组织学或细胞学确诊的晚期或转移性实体瘤，疾病晚期或转移性阶段经至少一种标准系统治疗失败（接受过新辅助或辅助治疗的受试者，如果在治疗结束后6个月内出现疾病进展或复发，则该治疗方案将被视为一种标准治疗失败）、或者目前尚无有效的标准治疗方法、或者无法耐受或拒绝接受标准系统治疗的受试者。4.剂量递增阶段：a.剂量递增队列：所有实体瘤受试者；b.在扩大的队列中：受试者为晚期或转移的NSCLC、SCLC、复发难治性卵巢上皮癌（包括原发性腹膜和输卵管癌）、持续性/复发性或转移性宫颈癌、转移性结直肠癌、RCC、HCC、胃癌、食管癌、微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）癌、尿路上皮癌、转移性TNBC、间皮瘤或子宫内膜癌。与申办方讨论后，可考虑其他肿瘤类型。5.在剂量扩展阶段：a.复发/难治性卵巢上皮癌（包括原发性腹膜和输卵管癌）：病理组织证实为高级别卵巢上皮恶性肿瘤、输卵管上皮恶性肿瘤、原发性腹膜癌；受试者既往减瘤术后接受过≥1线含铂类化疗方案（含铂治疗至少4个周期），同时满足以下任何一条标准：1.铂类耐药或难治型患者，包括既往含铂类化疗方案治疗期间或者含铂治疗结束后≤6个月内疾病进展或复发的患者；2.若铂类敏感者（即含铂类化疗方案结束后≥6个月后疾病进展或复发），应既往接受过的化疗方案中至少有2种不同含铂化疗方案后疾病进展或复发（含最初铂类治疗方案）；注：疾病进展需有证据显示发生客观影像学或临床疾病进展（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告），仅有肿瘤标记物的增高不能作为本研究疾病进展或复发的标准。b.非小细胞肺癌：根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期分类，具有组织学或细胞学证实的不能行完全手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，不能含有小细胞癌成分。对于鳞状非小细胞肺癌，如果为中央型、存在空洞的鳞状NSCLC且研究者判断出血风险较高者不能入组；对于鳞状非小细胞癌受试者，如果入组前EGFR和ALK基因型未知，不需要进行检测；对于非鳞状非小细胞肺癌受试者，要求EGFR和ALK均为野生型（如既往未检测过，需要在入组前进行检测）。c．肝细胞癌：病理组织证实为肝细胞肝癌(不存在含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管癌等成分)；巴塞罗那临床肝癌（BarcelonaClinicLiverCancer,BCLC）分期为C期，不适合根治性手术和/或局部治疗或经过手术和/或局部治疗后进展无法根治的B期；肝功能Child-PughA级；首次给药前6个月内未出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件；首次给药前6个月内必须接受过胃镜检查，若提示重度（G3）静脉曲张，则不允许参加本研究。d．转移性结直肠癌：组织学确诊的转移性结肠或直肠腺癌患者，具有不能经手术治疗治愈的转移性/复发病灶。e．胃及胃食管结合部腺癌：组织病理学检查确诊的不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌；HER2阳性的胃腺癌或胃食管结合部腺癌必须为接受过HER2抑制剂治疗且治疗失败的受试者。f．肾细胞癌：经组织学证实的不可切除或复发转移性含有透明细胞癌成分的肾细胞癌，含或不含肉瘤样成分。g．其他恶性肿瘤（小细胞肺癌（SCLC）、EGFR和/或ALK敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、持续性/复发或转移性宫颈癌、食管癌、微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）癌、尿路上皮癌、转移性三阴性乳腺癌（TNBC）、间皮瘤或子宫内膜癌患者，与申办方讨论后，可考虑其他肿瘤类型）。6.根据RECISTv1.1，受试者必须至少有一个可测量的病灶。对于之前接受放疗的患者，如果病灶可根据RECISTv1.1进行测量，并且有客观证据证明放射治疗后存在明显进展，则可将经过放疗的病灶视为靶病变。7.ECOG性能状态得分为0或1。8.预期生存期≥12周。9.如有可用的存档肿瘤组织样本（福尔马林固定石蜡包埋组织块或至少10张未染色切片，I期剂量扩大队列及II期剂量扩展队列为强制要求，I期不同剂量水平递增阶段经申办方医学监察员沟通后可不提供），需提供以便进行肿瘤相关的生物标记物研究。在存档材料不可用或不适合使用的情况下（例如，最近诊断的受试者或经细针抽吸诊断的受试者），受试者应同意并接受新的肿瘤活检（根据研究者的判断，在可接受的风险下进行活检）。10.为探索性评估肿瘤样本中浸润肿瘤的不同免疫细胞亚型与疗效的相关性，受试者需要额外提供10张未染色的FFPE肿瘤组织样本病理切片。如无法提供，经与医学监查人员批准后，可豁免，不影响受试者参加本研究。11.患者具有充分的骨髓储备以及器官功能，筛选期进行的实验室检测值必须符合下列标准：a.血常规检查（筛选前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×/L（/mm3）血小板计数≥×/L（000/mm3）；肝细胞癌患者血小板计数≥75×/L（/mm3）。首次给药前2周内血红蛋白≥9.0g/dLb.肾脏：肌酐清除率*(CrCl)计算值≥50mL/min*将采用Cockcroft-Gault公式计算CrCl(CockcroftDW,)CrCL(mL/min)={(-年龄)×体重(kg)×F}/(SCr(mg/dL)×72)其中男性的F=1，女性的F=0.85；SCr=血清肌酐。尿蛋白试纸2+（即0、微量或1+）。注释：试纸尿检中蛋白质≥2+的所有患者必须进行24小时尿液采集，并且必须证实24小时蛋白质≤1g。c.肝脏：TBL≤1.5×ULN；对于肝细胞癌、肝转移或有证据证实/疑似Gilbert病的受试者，TBL≤3×ULN；AST和ALT≤2.5×ULN（肝转移或肝细胞癌时AST/ALT≤5×ULN，但不伴有胆红素升高）血清白蛋白（ALB）≥28g/Ld.凝血：国际标准化比值和活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）12.育龄妇女必须在首次用药前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。育龄妇女受试者和伴侣为育龄妇女的男性受试者必须同意在研究期间和末次研究用药后3个月内使用有效的避孕方法，例如禁欲、双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等。a.育龄妇女定义为未经手术节育（即双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或非绝经后（绝经定义为无其他医学原因的前提下至少连续12个月无月经，血清雌激素和促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）的女性。b.高效的避孕方法定义为在持续正确使用的情况下避孕失败率很低（即每年1%）的避孕方法。表8描述了可接受的避孕方法。并非所有的避孕方法都是高效的。女性受试者必须在单独使用屏障法（如男用避孕套和杀精子剂）的基础上使用激素方法（如避孕药），以确保不会怀孕。c.如果受试者的伴侣怀孕或怀疑怀孕时，则必须立即通知研究医生。排除标准1.对其他单克隆抗体（mAb）或双特异性抗体有严重过敏反应史。2.在过去2年内存在活动性恶性肿瘤，但参加研究的肿瘤和已治愈的局部肿瘤除外，如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等。3.正在参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预）临床研究或干预性研究的随访期。4.在首次给药前3周内接受最后一次系统性抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗、生物制剂治疗等）；首次给药前2周内接受过小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗；首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽等，不包括IL-11）；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。对于肝细胞癌:在首次研究药物给药前3周内曾接受肝脏的局部区域治疗（如经动脉化疗栓塞术、经导管栓塞术、肝动脉输注、放疗、放射栓塞或消融）。5.存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫。6.存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶；先前治疗过的脑转移的受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少两周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前7天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径1.5cm，无明显脑转移灶周围水肿)可以入组。7.存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。8.筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起出血风险。9.既往或合并胃肠穿孔、手术及伤口愈合并发症、出血事件：a.首次使用受试药物前6个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠穿孔、腹瘘、腹腔内脓肿病史。b.患有胃肠道梗阻或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲。c.严重的非愈合伤口、活动性溃疡，或未经治疗的骨折。d.存在穿刺或者近期外科手术不能解释的腹腔游离空气。e.首次接受研究药物前1个月内有咯血（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液，允许痰中带血者入组）史或急性胃肠道出血病史。f.出血体质或凝血功能障碍（在没有治疗性抗凝的情况下）。10.具有临床意义的心血管疾病患者：a.控制不佳的高血压（定义为舒张压mmHg和/或收缩压mmHg）。注释：抗高血压治疗控制的高血压符合标准是可以的。b.既往有高血压危象或高血压脑病史。c.既往存在心肌炎、心肌病病史。d.首次研究药物给药前6个月内发生的重大血管疾病（如需要手术治疗的主动脉瘤、任何动脉血栓栓塞事件、NCICTCAEv5.03级及以上的静脉血栓栓塞事件）。e.首次研究药物给药前6个月内发生心肌梗死或不稳定心绞痛。f.纽约心脏协会（NYHA）评估的2级或以上充血性心力衰竭；g.需要药物治疗的严重心律失常。无症状的、心率可控的心房颤动可以入组。h.首次研究药物给药前6个月内有脑血管病史。i.左室射血分数（LVEF）＜50%。11.当前存在未得到控制的合并疾病，失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。12.在剂量递增期（Ⅰ期）纳入的受试者，对于前期使用过抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4或任何其他免疫治疗或免疫肿瘤学（IO）药物：a.首次接受研究药物给药前28天内已使用抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4或任何其他免疫治疗或IO药物。b.受试者出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的免疫相关不良反应。受试者在前期免疫治疗时曾出现过3级以上irAE或任何级别的神经或眼部AE。c.在本研究筛选之前，使用前期免疫治疗时的所有不良事件尚未完全缓解或缓解至1级。对于内分泌不良事件≥2级的受试者，如果在适当的替代治疗中病情稳定，且无症状，则允许入选。d.受试者需要使用高剂量糖皮质激素（≥40mg泼尼松或等效剂量/天）或除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗不良事件，或者在前期免疫治疗时出现AE复发，需要再次使用糖皮质激素。13.对于剂量扩展阶段（Ⅱ期），曾暴露于任何抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体或靶向T细胞共刺激或检查点通路的任何其他抗体或药物（如ICOS），或各种激动剂（如CD40、CD、GITR、OX40等）。14.在接受研究药物前7天内，需要使用糖皮质激素（10mg每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。但除外以下例外情况；a.鼻内、吸入、局部或局部糖皮质激素注射（如关节内注射）。b.接受不超过10mg/天的强的松或等效药物的全身糖皮质激素治疗。c.糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如CT、MRI扫描预防用药）。15.正在或近期（首次接受研究药物前的10天内）使用过阿司匹林（mg/天）或使用噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗。16.正在接受全剂量口服或肠外抗凝剂或溶栓剂治疗，接受首次研究药物给药前仍不稳定达2周以上：a.如果INR或aPTT在治疗限值内（根据入选机构的医疗标准），且患者在接受首次研究药物给药前至少已服用稳定剂量的抗凝剂2周，全剂量口服或肠外抗凝剂是允许使用的。b.允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝。c.允许预防性使用低分子量肝素（例如依诺肝素40mg/天）。17.患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物，皮质类固醇，免疫抑制剂治疗），替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。18.活动性或既往患有炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。19.存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。20.需要使用免疫抑制剂的器官或造血干细胞移植史。21.已知对研究药物的任何成分过敏。22.存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病病史或当前存在非感染性肺炎。23.存在未缓解的先前抗癌治疗产生的*性，未缓解定义为未恢复至NCICTCAEv5.00或1级（脱发除外）或未恢复至入选/排除标准中规定的水平。受试者存在不可逆*性（如听力损失），但预期研究药物不会加重*性反应，在与医学监察员沟通后可入组）。对于患有2级神经病变的受试者，将在咨询医学监察员后逐个评估。24.在受试药物首次给药前30天内接受重大手术（由研究者定义）或仍在前期手术的恢复期。在接受第一次研究药物给药前7天内进行空心针活检或其他小手术，放置血管通路装置除外。25.已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸*史。26.怀孕或哺乳女性。27.已知的活动性肺结核；已知的活动性梅*感染。28.未经治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过0拷贝/ml（IU/ml）或高于检测下限，以高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病*治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。注：对于HCC伴HBV感染受试者，在开始研究治疗之前28天内获得的HBVDNA＜IU/ml，且在入组研究之前至少接受14天抗HBV治疗（依据当地标准治疗进行治疗，例如恩替卡韦）且愿意在研究期间继续接受治疗，则允许入组；对于HCC伴HCV感染者，根据研究者判断HCV处于稳定状态，如正在接受抗病*治疗，研究期间应愿意继续接受治疗，则允许入组。29.对于HCC受试者：肿瘤体积＞50%肝脏体积；门静脉癌栓(Vp4，癌栓累及门静脉主干，或肿瘤主要累及肝叶对侧的门静脉主干一级分支，或双侧门静脉主干一级分支)、下腔静脉癌栓;存在≥2级肝性脑病和/或有此病史。30.在首次给药前两周内接受过系统性抗感染治疗（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病*治疗）。31.在首次接受研究药物给药前30天内接受减*活疫苗接种。32.研究者认为存在会干扰受试药物评估或受试者安全或研究结果解释的任何情况。目标癌种：肝细胞癌，肾细胞癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，胃癌，食管癌，胰腺癌，三阴性乳腺癌，HER2-乳腺癌。鼻咽癌，膀胱癌，胆管癌，宫颈癌，子宫内膜癌若想获知更多的研究信息，请与以下人员进行沟通，同时研究者会根据方案进行评估，最终确定您是否能参加该研究。联系（