分享人：李予、潘萍
中医院生殖中心
病例摘要
陈xx，30岁。
主诉：因“婚后未避孕未孕7年”于年11月来诊。
现病史：患者年结婚，夫妻性生活正常，未避孕未孕至今。年6月输卵管造影示双侧输卵管通畅。年11月外院宫腔镜+通液术示宫腔内膜菲薄，右侧输卵管通畅，左侧输卵管通而不畅。自然周期B超监测有优势卵泡，需注绒促性腺素（hCG）才排卵。年外院行1个周期诱发排卵+人工授精和2个周期自然周期+人工授精，均未孕。年11月我院宫腔镜检查示宫腔后壁散在数个炎性小息肉样结节，子宫内膜炎待排，病理示增殖期子宫内膜。男方年3月精液检查示：密度56×/ml，前向运动39%，正常形态7%。
月经婚育史：初潮14岁，月经7-10/29-30，量少。G0P0A0，配偶体健。
既往史、个人史：无特殊。
家族史：有一双胞胎姐姐，已婚未避孕未育，月经规律，经量少。姐姐B超检查示右附件囊性包块，大小46mm×34mm，内膜薄（3.6mm）。年7月基础内分泌：FSH7.72U/L，LH2.46U/L，E.14pmol/L，T0.31nmol/L，P8.90nmol/L。
体格检查：血压/76mm/Hg，身高cm，体重63kg，改良Ferriman-Gallway毛发评分2分。心肺腹查体无特殊。
妇科检查：外阴发育正常，阴毛较稀疏，阴蒂无肥大，阴道通畅，宫颈光滑，子宫前位，大小正常，双附件区未扪及异常。
辅助检查：
①年2月基础内分泌：FSH7.58U/L，LH3.38U/L，E.89pmol/L，PRL.44mU/L，T0.5nmol/L。
②年2月雄激素分类：游离睾酮1.04pmol/L，硫酸脱氢表雄酮1.85μmol/L，雄烯二酮2.53nmol/L，雌酮.56pmol/L，性激素结合球蛋白.03nmol/L，17-α羟孕酮3.15nmol/L。
③年2月抗苗勒氏管激素3.19ng/ml，甲状腺功能（-）。
④年3月上午8时皮质醇.30nmol/L，促肾上腺皮质激素7.48pmol/L。下午4时皮质醇.48nmol/L，促肾上腺皮质激素5.94pmol/L。
⑤年5月月经第7天复查内分泌：FSH2.81U/L，LH2.50U/L，E.81pmol/L，P41.94nmol/L。
⑥年3月经阴道B超检查：双侧卵巢大小正常，窦卵泡数（AFC）右侧4个，左侧5个。
初步诊断：1.原发性不孕症；2.左侧输卵管不完全阻塞；3.子宫内膜炎。
治疗经过：
年6月行第1周期体外受精（IVF）治疗：在月经周期第19天给予GnRH-a（达菲林）1.25mg降调节，降调节后22天，血FSH6.55U/L，LH0.68U/L，E.40pmol/L，P15.96nmol/L，AFC8个。降调节后28天，血FSH4.17U/L，LH0.95U/L，E.40pmol/L，P26.84nmol/L，予促性腺激素（Gn）U启动，共15天，Gn总量U。hCG日测FSH39.76U/L，LH0.28U/L，E.32pmol/L，P55.24nmol/L，内膜厚4.8mm，直径≥16mm的卵泡8个，注射hCGU36小时后获卵13个，受精方式为half-ICSI，因孕酮升高和内膜薄取消新鲜胚胎移植，冻存胚胎5个。
进一步检查：①醛固酮（基础立位）.19pmol/L，血清钾3.84mmol/L，血清钠.5mmol/L，血管紧张素Ⅰ（0℃）0.15，血管紧张素Ⅰ（37℃）3.80，肾素活性（立位）3.65ng/ml/h。②CYP17A1基因测序：患者和姐姐均为c._delAT/c.TC复合杂合突变，父亲c._delAT杂合突变，母亲c.TC杂合突变。③双侧肾上腺CT：考虑左侧肾上腺结合部结节样增生与小腺瘤鉴别。④染色体：46XX。
妊娠结局
本例患者补充诊断为17α-羟化酶缺陷，先采用地塞米松（0.75mgqd，后减量至0.mgqd）抑制肾上腺来源的孕酮，再注射GnRH-a（达菲林3.75mg）联合抑制卵巢来源的孕酮。年2月查P降至0.32nmol/L，然后口服戊酸雌二醇片（补佳乐，3mgbid）行激素替代治疗人工周期准备子宫内膜，服用雌激素12天后内膜厚度达7.8mm，年3月移植2个冻融胚胎（4CB/1B）。该患者孕35+4周阴道分娩一活男婴。
病例分析
本例患者的临床特点如下：
①30岁年轻女性，原发不孕，不孕年限7年；
②月经周期规律，经量少，经期长，反复出现卵泡排出障碍，易形成卵巢囊肿，子宫内膜菲薄；
③查体血压正常，阴毛稀疏；
④双胞胎姐姐有类似表现。
内分泌激素特点如下：
①基础内分泌状态下表现为高孕酮、低雌激素和低雄激素血症；
②血清17-α羟孕酮、皮质激素、醛固酮、肾素及血清钾离子水平均正常；
③促排卵治疗有卵泡生长发育，但孕酮水平持续升高，且伴有与卵泡发育不同步的低雌激素；
④促排卵后可获得发育正常的卵子，卵子可正常受精形成胚胎。
这个特殊病例的突出表现是与卵泡发育无关的高孕酮血症，需高度怀疑先天性肾上腺皮质增生症（Congenitaladrenalhyperplasia，CAH）。CAH是一组常染色体隐性遗传性疾病，是由于甾体激素和肾上腺皮质激素合成通路上的限速酶基因突变所导致，最常见的类型是21-羟化酶缺陷，其次为11β-羟化酶缺陷、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷、17α-羟化酶/17,20侧链裂解酶缺陷、细胞色素P氧化还原酶缺陷、类固醇生成急性调节蛋白（StAR）基因缺陷以及P胆固醇侧链裂解酶缺陷等。不同类型酶缺陷的鉴别依赖于激素水平测定及基因型分析。21-羟化酶、11β-羟化酶和17α-羟化酶缺陷都会引起高孕酮血症，不同的是，前两种类型酶缺陷会出现雄激素水平升高伴17-α羟孕酮水平升高的激素改变，与本例不符。本例低雌激素、低雄激素和正常的17-α羟孕酮水平高度提示是17α-羟化酶缺陷[2]。为此，本例进一步完善检查：染色体为正常女性核型，基因诊断发现双胞胎姐妹均为复合杂合型17α-羟化酶/17,20侧链裂解酶基因突变，其父母分别为杂合型基因携带者，最终明确诊断为非典型17α-羟化酶缺陷。
专家点评
17α-羟化酶缺陷是CAH的罕见类型之一，占比不足1%，发生率约为1/~1/0。17α-羟化酶又称17α-羟化酶/17,20侧链裂解酶，编码基因为CYP17A1，位于10q24.3，突变位点不同，酶活性的丧失比例不同，可分为联合17α-羟化酶/17,20侧链裂解酶缺陷和单纯17,20侧链裂解酶缺陷两类[3]。迄今为止，CYP17A1基因突变发现有超过种[4]。酶活性丧失的程度与临床表现相关，完全性酶缺陷者表现为乳房不发育，性毛稀少，外阴幼女型，原发性闭经，卵泡发育障碍，病理活检可见卵巢内卵泡停滞在初级卵泡和次级卵泡阶段[3]。但是，酶活性只要有2%~5%，女性就可有不规则月经，文献中不乏类似的个案报道，本例患者及其双胞胎姐姐就有正常的月经周期。若残存酶活性25%，这样的个体可能不会被发现和诊断[3]。
17α-羟化酶缺陷是女性不孕症的罕见病因之一，该病导致不孕的机制可能有：低雌激素影响子宫内膜及卵泡发育；高孕激素影响宫颈粘液，不利于精子穿透，影响卵母细胞排出，影响子宫内膜容受性，不利于胚胎着床[3,4]。因为孕酮水平升高，以及伴发促性腺激素升高，影响雌激素正反馈诱发LH峰的作用，从而导致成熟卵母细胞排出障碍，因此，17α-羟化酶缺陷患者容易形成卵巢囊肿。本例患者就有典型的临床表现，自然周期B超监测有优势卵泡，但需注射hCG才排卵，其双胞胎姐姐有反复发生的卵巢囊肿。早期研究对17α-羟化酶缺陷患者行卵巢活检，发现这些患者卵巢内其实有大量的初级卵泡和次级卵泡，但基于上述原因，17α-羟化酶缺陷者表现出生殖障碍，迄今为止尚无自然妊娠的报道。
回顾文献，最早于年就有学者对17α-羟化酶缺陷的患者尝试促排卵和IVF助孕治疗，发现卵泡正常生长直至成熟排卵，但子宫内膜薄，雌激素水平低下，而血清孕酮水平升高，可获得成熟卵母细胞，正常受精形成胚胎，但因胚胎发育停滞或种植失败等原因，早期报道的病例未能获得成功妊娠[5-11]。自年LevranD等[12]报道1例患者行冻融胚胎移植获得三胎活产后，国内外陆续有研究证实17α-羟化酶/17,20侧链裂解酶缺陷女性解决生育障碍的有效方法为：先采用IVF助孕获得可利用胚胎，再采用糖皮质激素抑制肾上腺来源的孕酮分泌和促性腺激素释放激素激动剂抑制卵巢来源的孕酮分泌，最后在外源性补充雌孕激素行子宫内膜准备下移植冻融胚胎[13-15]。
1.潘萍,李予,杨冬梓.33卷5期疑难病案.实用妇产科杂志,,33(5):p..
2.XuS,HuS,YuX,etal.17α-hydroxylase/17,20-lyasedeficiencyincongenitaladrenalhyperplasia:Acasereport.MolMedRep,,15(1):p.-44.
3.MarshCA,AuchusRJ.FertilityinpatientswithgeneticdeficienciesofcytochromePc17(CYP17A1):