输卵管通液

首页 » 常识 » 问答 » 卵巢子宫内膜异位症五
TUhjnbcbe - 2021/10/15 22:53:00

作者:蒋学风、罗新(医院)

来源:《卵巢疾病》

子宫内膜异位到子宫腔以外部位生长,出现反复周期性出血,并形成疾病,出现症状等,即可诊断内异症。卵巢为子宫内膜最易侵犯的部位,约80%的子宫内膜异位症为卵巢子宫内膜异位症(Endometriosisoftheovary),临床上俗称“卵巢巧克力囊肿”。但卵巢巧克力囊肿和卵巢子宫内膜异位症不能视为同一个疾病,因*体囊肿及卵泡囊肿出血也能形成外观似巧克力样的囊肿,故确切的称呼应为卵巢子宫内膜异位囊肿。

第五节治疗及预防

卵巢型子宫内膜异位症治疗的目的仍是:减灭和消除病灶,缓解并解除疼痛,改善和促进生育,减少和避免复发。治疗原则以手术为主,药物为重要的辅助治疗。腹腔镜手术是目前公认的手术治疗方式,抑制卵巢功能是最好的药物治疗方法,妊娠是最好的期待治疗疗法。微创外科技术在子宫内膜异位症治疗中的地位显得越来越重要。国内外经验均证明,腹腔镜手术较开腹手术创伤小、恢复快、腹部瘢痕小,术后粘连轻,已成为公认的治疗子宫内膜异位症的最佳方法。治疗时主要应考虑患者年龄、生育要求、症状的严重性、病变范围、既往治疗史及患者的意愿。治疗措施要规范化与个体化。

一、期待治疗

传统的观点对症状较轻,卵巢囊肿较小(小于5cm),囊壁薄,表面光滑的卵巢异位囊肿,可以采取期待治疗,但需严密随访,观察5-12个月有报道其妊娠率可达55%-75%,与保守手术及药物治疗效果相当。但卵巢子宫内膜异位症是一种进展性疾病,且目前腹腔镜技术不断发展及日趋熟练,在进行诊断的同时切除异位病灶,比期待治疗更能改善症状及提高妊娠率。对于病变轻微、无症状患者可数月随访一次,超声观察包块变化,并监测CA的变化,若包块变大,CA显著升高,则建议进行手术治疗。

二、药物治疗

卵巢内膜异位囊肿对药物反应差且存在一定的恶变风险,药物治疗往往用于手术后的巩固治疗或不能耐受手术的辅助治疗。药物治疗方法与子宫内膜异位症药物治疗类似。卵巢子宫内膜异位症的主要症状是由于病灶局部炎性反应和PGs增加而引起的慢性盆腔痛、痛经、性交痛和不孕,也是患者求治的主要目的。迄今,除根治性摘除子宫和卵巢外,还没有一种理想的根治手段。无论是药物还是保守性手术均有相当高的复发率。药物治疗的主要目的是创造一个低雌激素环境以达到抑制疾病的目的,以控制症状和解决生育要求,对不能确诊子宫内膜异位症所致的疼痛时,可以试用药物抑制卵巢功能的方案。药物治疗的主要目的是创造一个低雌激素环境以达到抑制疾病的目的。药物治疗包括对症治疗和激素抑制治疗,前者适用于病变局限在I-II期的有慢性盆腔疼痛,无生育要求者,对症治疗期间病情可能发展或导致不孕。使子宫内膜萎缩的激素抑制疗法比使病灶蜕膜化的效果好。在假孕期间,垂体与卵巢功能的抑制强于假绝经疗法。用药期间月经中期的LH、FSH、P、E2水平均降低,失去正常的周期性,外源性的雌/孕激素和子宫内膜以及异位内膜上相应的受体结合,导致内膜萎缩,血管充血,水肿和蜕膜化等,继而使病灶发生坏死吸收。

(一)非甾体抗炎药物(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDS)

一种前列腺素合成酶抑制剂,通过抑制环氧化酶降低子宫局部前列腺素水平,以及改变PGE2、PGF2a和PGI2、TXA2之间的比例而减少疼痛,常用药物如消炎痛口服用药及肛门栓剂等。常见副作用有头痛及胃肠功能紊乱。该药物虽有镇痛疗效,但对内异症病灶无改善作用,故不宜长期用药。

(二)激素治疗

1.雌激素/孕激素诱发假孕疗法

怀孕是对内异症最好也是最自然的治疗,其间无排卵而闭经,显著升高的孕激素使异位灶蜕变并萎缩,因此,人工合成的孕激素与内源性雌激素共同起作用,造成高孕激素性的闭经和蜕膜化形成假孕,最终内膜萎缩,称为假孕疗法。同时可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴。各种制剂疗效相似。可有抑郁、乳胀、水潴留、食欲增加及体重增加等副反应。此法可用于对丹那唑,GNRHA禁忌者。20世纪60年代,假孕疗法一度风靡全球,常用的药物包括安宫*体酮(甲羟孕酮)﹑妇康片(炔诺酮)﹑妇宁片(甲地孕酮)以及口服避孕药等。用药原则以达到闭经为目的,用药剂量因人而异,主要的副作用是不规则阴道出血,发生率高达40%~50%,其他副作用还包括体重增加﹑乳房胀痛﹑恶心呕吐以及肝功能受损等。由于假孕疗法的副作用较明显,患者往往难以接受并坚持使用,故目前临床上的使用有减少的趋势。但这类药物疗效肯定且价格便宜,使用的期限也比其他药物要长,仍有一定的选用价值。

短效复方口服避孕药:为低剂量高效孕激素和炔雌醇的复合片,通过阻断卵泡发育,减少雌激素的产生,使子宫内膜萎缩、减少经血倒流、缓解内异症疼痛症状并使异位内膜萎缩,减少经量。目前可为治疗痛经的一线药物,副作用较少,可有消化道症状或肝功能异常,此外有应用避孕药禁忌症者不适用。各种口服避孕药均可用来诱发假孕,以含地索高诺酮ug+乙炔雌二醇20ug的妈富隆,和含孕二烯醇75ug+乙炔雌二醇30ug的敏定偶,副反应较小,突破性出血发生少,且不增加体重,二者均具有高度孕激素受体结合力和生物活性。用法:每日1片,连续用药6-9月,每次突破性出血后增加1片,以能维持闭经为止,有效剂量因人而异。也可周期性用药,即用药21天停药7天,连续6周期。疗效:症状的缓解与否取决于能否维持闭经。部分患者在治疗的开始,病灶可扩大,症状加重,以后逐步减轻,其副反应和禁忌症与口服避孕药相同。缺点是停药后容易复发。

甲羟孕酮:每日口服30mg,炔诺酮每日口服5mg,甲地孕酮(megestrol)每日口服40mg等。亦可采用甲羟孕酮避孕针(depo-provera)mg肌注,每月一次;应持续应用6个月。

左炔诺孕酮(levonorgestrel)宫内释放系统(曼月乐环):曼月乐环每天释放20ug左炔诺孕酮,子宫局部浓度较高,而全身副反应轻,有效期5年。开始治疗6个月可能有不规则阴道流血,逐步经量减少。20%-30%闭经并缓解疼痛症状。

孕酮应用的主要副反应是恶心,体重增加、水钠潴留、突破性出血、乳房胀痛、消化道症状及肝功能异常等。突破性出血一般由于缺乏雌激素作用引起,可酌情短期加服妊马雌酮0.mg或已烯雌芬0.5mg控制。

2.假绝经疗法

绝经也是诱导内异症静息或消亡的天然状态,于是利用药物抑制卵巢功能,从而降低血中雌激素水平的方法称为假绝经疗法。常用的药物包括雄激素衍生物如丹那唑﹑抗孕激素制剂如孕三烯酮(内美通)以及促性腺激素释放素类似物(GnRH-a)三大类。

(1)丹那唑(danazol):一种甾体衍生物,结构上类似雄激素,为17-a乙炔睾酮。可与多种受体结合,因而具有多方面的功能,在周围循环内,可与性激素结合球蛋白结合。可阻止垂体促卵泡激素和促*体生成激素的释放,从而抑制卵泡发育和排卵,血雌激素、孕激素水平显著下降,不利于异位子宫内膜的生长和发育。丹那唑使用后,血雄激素水平上升,同时,因血浆性激素结合球蛋白含量下降,使游离雄激素水平上升,也是其治疗异位症的重要机制之一。丹那唑对子宫内膜有直接的抑制作用,长期使用后,异位子宫内膜萎缩,甚至死亡。研究还表明,丹那唑能调节机体的免疫功能,抑制机体抗子宫内膜抗体的产生,停药后利于妊娠。

月经第1天至第5天开始服用,起始剂量丹那唑mg,每天2次,以闭经为准,如无反应可增加剂量,最佳剂量为mg/d,最大剂量mg/d,持续6月。常见的副作用有体重增加、痤疮、性情急躁、潮热、食欲增加、水肿、乳房缩小、头痛、皮肤油脂增多、阴道干涩、肌肉疼痛、血脂异常和肝功能异常等。用药期间宜每月复查肝功能。用药期间宜采取工具避孕,发现妊娠后立即停药。有生育要求者应于停药后月经正式恢复后试行妊娠。但通常病变不能彻底消失,需要手术清除。治疗效果决定于用药的剂量和以血清E2水平反应的卵巢抑制程度。随着用药后闭经的开始症状即出现好转,疗程结束后约90%,症状完全消失,腹腔镜下治愈率70%-90%。

(2)孕三烯酮:又名内美通,为19去甲睾酮的衍生物,有抗孕激素、抗雌激素和抗性腺效应。增加游离睾酮水平,减少性激素结合球蛋白水平,降低血浆E2于早卵泡期水平,减少LH水平并抑制LH、FSH峰值。对异位病变有直接的抑制作用。该药在血浆内半衰期长达28小时,每周服药2次,每次2.5mg,于月经第1天起服药,连续6个月,以闭经为准,可加大剂量,但最大用量为每周10mg,

其疗效与丹那唑相近,但副反应远较达那唑轻,对肝功能影响较小,故临床一般替代丹那唑。用药前及用药过程中应定期检查肝功能。必要时应酌情减量或停药,内美通所致的肝功能损害是可逆的,停药后可自动恢复,为预防肝功能损害,可同时服用护肝药物。

(3)促性腺激素释放素类似物(GnRHa)

促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)是目前公认治疗子宫内膜异位症最有效的药物,为人工合成的十肽化合物,其作用与天然的GnRH相同,能促进垂体细胞释放LH和FSH,但因其与垂体GnRH受体亲和力强,且对肽酶分解的感受性降低,故其活性较天然的GnRHa高数十倍至数百倍。若长期连续应用GnRHa,垂体GnRH受体被耗尽,将对垂体产生相反的降调节作用,即垂体分泌的促性腺激素减少,3-6周内导致卵巢分泌的激素显著下降,出现暂时性绝经,又称为“药物性卵巢切除”。如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)达菲林(triptorellin)缓释剂即为临床疗效肯定的长效针剂。

①.手术与GnRHa联合用药保守性手术后内异灶的复发是难治性内异症的主要特点之一。目前大多数学者的共识,认为术后加用药物尤其是GnRHa治疗可使残存的微小病变或潜在的肉眼难及的病灶得到抑制,萎缩和退化,从而达到防止和延缓复发的目的。JEEBC等回顾性队列研究,观察卵巢内膜样囊肿保守性手术后使用GnRHa治疗3、4、6个月及不用药的期待疗法共4个组的复发情况,以超声确证内膜样囊肿复发为指标;结果认为GnRHa治疗6个月对复发率有更好的影响。VerceP等进行了19个中心的病例对照研究,比较内异症保守性手术后辅助激素治疗与不辅加任何药物治疗的复发情况。共有例轻或中度内异症患者行保守性手术,随机分为A组(戈舍瑞林皮下注射6个月)、B组期待疗法,共随访2年,观察疼痛症状的复发。结果A组13.1%的患者复发,明显低于B组的36.5%;而A组复发所需的时间则明显长于A组。国内谷杭芝比较了保守性手术联合药物治疗卵巢内异症的复发情况,术后分别予GnRHa、内美通治疗3-6个月,随访12-32个月。结果证实GnRHa组复发率(7.5%)明显低于期待疗法组(33.3%),也明显低于内美通治疗组(22.4%)。

②.反加疗法:由于单用GnRHa治疗导致的低雌激素症状及对骨代谢的不利影响,目前对GnRHa治疗方案提出了改进措施。如反减疗法(draw-backtherapy)延长间隔给药疗法(extendedintervaldosingregimen)及反加疗法等。目前反加疗法作为一种主流方法,已得到了较为广泛的认可与应用。

雌激素阈值假说与反向添加(addback)疗法:GnRHa可导致严重的低雌激素血症,可出现潮热、出汗等绝经期症状,并对骨代谢产生影响。Barbieri发现雌激素相关靶组织与疾病对E2作用的敏感性不同,如刺激乳腺癌的E2浓度为10-20pg/ml;子宫肌瘤15-25pg/ml;骨丢失20-30pg/ml;内异症30-45pg/ml。从而提出雌激素阈值(也即治疗窗)的设想,即当E2浓度在30-45pg/ml时,不会刺激异位内膜的生长,且也能保护骨量的丢失。目前应用GnRHa与另一种或几种药物合用,如甾体激素、降钙素、双磷酸盐等以防止其副作用,即为反向添加疗法。

有关反加疗法开始应用的时间目前尚无统一标准。有研究认为疗程超过3个月应使用反加疗法,也有研究认为应随GnRHa一起使用。不同类型药物与不同剂量的反加疗法及不同患者的反应性可能导致不同的治疗效果,因此个体化的反加疗法应用是必要的,也是值得研究的。有研究曾予国产丙氨瑞林或配合炔诺酮(3.mg/d口服)治疗难治的子宫内膜异位症10例(8例为内异症手术后复发,2例为阴道内异位灶结节,均经病理证实)持续3-6个月。所有患者痛经、性交痛、腹泻、阴道流血等症状迅速消失,卵巢巧克力囊肿及阴道壁结节缩小。血清IGA水平显著下降。低剂量炔诺酮合并应用对肝、肾功能及血脂成份未见不良影响。GnRHa治疗后IGA水平下降可能与异位内膜活动停止、炎性反应改善有关。

针对已生育的育龄患者的难治性内异症,采用GnRHa与口服避孕药联合治疗方法,取得较好的疗效。14例确诊为重度子宫内膜异位症疾病患者(大多伴子宫腺肌症,6例为手术后复发,其余病例伴严重的痛经症状并经一般药物治疗不能满意控制)接受了治疗。采用诺雷得3.6mg皮下注射,每隔28天1次共6次,于注射第4支时反加口服妈富隆共3个周期;在GnRHa注射完毕后,妈富隆仍周期性单独继续服用共6个周期。总观察疗程为12个月。于治疗前、治疗后3个月、6个月、9个月、12个月比较疼痛症状评分、异位灶大小、生殖激素水平变化及低雌激素症状。结果显示GnRHa与口服避孕药的联合疗法在控制重度子宫内膜异位性疾病疼痛、缩小异位病灶、缓解低雌激素血症的反加疗法,月经可按期来潮,临床证实耐受性好,且对妇女心理有良好的调适作用;对于已生育的无口服避孕药禁忌的育龄妇女患者尤其适用。

内异症伴有慢性盆腔痛等需要长期或反复给药者,反加疗法无疑具有更重要的地位。ZupiE等比较GnRHa、GnRHa+雌孕激素(经皮Eug+口服炔诺酮5mg)、口服避孕药(炔雌醇30ug、孕二烯酮0.75mg)3种方法分别治疗内异症疼痛1年,证实GnRHa反加疗法组可以降低骨丢失,很好的缓解疼痛,并有更好的生活质量,对于反复疼痛患者的长期治疗有更好的安全性。

内异症诊治规范指出反加疗法是依据“雌激素窗口剂量理论”雌二醇水平在-pmol/L之间,既不影响治疗效果,又可减轻副作用,以延长治疗时间。Add-back方案包括(1)雌孕激素联合方案:结合雌激素(倍美力)0.3-0.mg/d+醋酸甲羟孕酮2-4mg/d,(2)替勃龙1.25mg/d。应用GnRHa3个月以上多主张应用Add-back方案,根据症状的严重程度,也可从用药第2个月开始,治疗剂量应个体化,有条件时应监测雌激素水平。我们临床研究也证实,每周经皮1-2片松奇贴剂(每日释放25ug雌二醇)+醋酸甲羟孕酮6mg/d,也是一种安全有效的反加方案。

3.孕激素受体调节剂

米非司酮(mifepriston)为人工合成19去甲基睾酮的衍生物。米非司酮是一种有活性的抗孕酮和抗糖皮质类固醇的药物,作用在被拮抗激素(孕酮和糖皮质类固醇)的细胞内受体。通过与受体结合,下调其性激素受体(ER、PR)含量,阻断内膜对雌、孕激素的反应性,阻断孕酮的作用,使异位内膜萎缩。此外还能抑制排卵、诱发*体溶解、干扰子宫内膜的完整性。于90年代中后期用于治疗子宫内膜异位症,剂量25-mg/d,不宜超过6个月。治疗需要考虑其糖皮质激素活性作用,此外有研究认为长期用药时子宫内膜处于单纯雌激素刺激而无孕激素拮抗的状态,可能引发子宫内膜病变。此外该药物治疗期间停经,故疼痛缓解,但停药后月经恢复后疼痛反跳快,有的患者体征改善不明显,故其长期应用的疗效与安全性尚有待观察。

此外还能具有强抗孕激素作用,它与子宫孕酮受体的亲和力比孕酮高5倍。此外,还有抗糖皮质激素和抗雄激素作用,与雌激素受体无亲和力,也不与血浆SHBG结合。RU治疗子宫内膜异位症的作用机制主要是其抗孕激素作用,用药后造成闭经,使病灶萎缩,疼痛缓解。副反应轻,疗效好,是一种颇有希望的治疗方法。国外报道用50mg/d连续6个月,在用药的第1个月即闭经,用药期间症状消失,约50%患者雌激素保持在生理水平。国内试用低剂量,每日10-12.5mg,连续9-天,用药期间因闭经疼痛症状而停止,但停药后短期内复发且复发率高。对卵巢子宫内膜异位囊肿效果不佳。

副反应:主要为抗糖皮质激素的反应,Kettel报道,当剂量在50mg/d时,无抗皮质激素作用。当剂量增大时,可出现抗皮质激素作用。其他副反应有恶心,呕吐,头晕和疲倦等。

4.芳香化酶抑制剂

内异症是雌激素依赖性疾病,芳香化酶是雌激素合成的关键酶,故芳香化酶的研究成为内异症研究的一个新领域,芳香化酶抑制剂作为一种治疗的新方法受到人们的

1
查看完整版本: 卵巢子宫内膜异位症五